吖啶及吖啶酮類化合物具有顯著的殺菌、抗炎、增強(qiáng)記憶、鎮(zhèn)痛和抗癌等生物活性。如早年開發(fā)的抗癌藥物山抽柑堿(Acronycirle)具有顯著的抗癌作用，且抗瘤譜較廣；抗癌藥物安吖啶(Arnsacrime)在臨床上用于治療急性白血病顯示較好療效。在吖啶族化合物中，吖啶酮類的藥理活性更為顯著和廣泛，近年來研究人員從天然產(chǎn)物中提取或采用化學(xué)合成的方法獲得了大量的吖啶類化合物，對(duì)其藥理活性和作用機(jī)制進(jìn)行了廣泛研究并取得了很大的進(jìn)展。

隨著藥物合成化學(xué)的不斷發(fā)展，吖啶類合成藥物日益引起人們的重視，特別吖啶酮衍生物在抑制腫瘤多藥耐藥(Multidrug Resistance，MDR)領(lǐng)域的研究日漸增多。MDR是指腫瘤細(xì)胞對(duì)一種抗腫瘤藥物產(chǎn)生耐藥性的同時(shí)，對(duì)結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制完全不同的多種抗腫瘤藥物也產(chǎn)生交叉耐藥性。臨床上常用的抗腫瘤藥物常常因MDR造成化療失敗，克服，逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥機(jī)制已經(jīng)成為當(dāng)前腫瘤化療藥物研究的熱點(diǎn)。

經(jīng)典的MDR機(jī)制研究表明，細(xì)胞膜載體蛋白關(guān)聯(lián)，借助于ATP水解提供能量，轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白能將抗腫瘤藥物排出體外，從而降低細(xì)胞內(nèi)藥物濃度，使細(xì)胞產(chǎn)生耐藥，包括P．糖蛋白(P-gp)、多藥耐藥相關(guān)蛋白(MRP)、肺耐藥相關(guān)蛋白MRP)、乳腺癌抗藥性蛋白(BCRP)等。

目前，腫瘤多藥耐藥逆轉(zhuǎn)劑主要針對(duì)P一印進(jìn)行設(shè)計(jì)，已發(fā)展到第三代。維拉帕米第一個(gè)用于臨床的腫瘤細(xì)胞MDR逆轉(zhuǎn)劑，也是第一類MDR逆轉(zhuǎn)劑的代表藥物。該類MDR逆轉(zhuǎn)劑本身就是P-gp的底物，可與細(xì)胞毒化合物競爭性地與P-gp 結(jié)合，使細(xì)胞毒化合物的外排減少。第二代逆轉(zhuǎn)劑第二代逆轉(zhuǎn)劑主要有GF120918、右旋維拉帕米等。這些藥物對(duì)P-gp的作用均強(qiáng)于第—代，且毒性有所降低。GF120918為第二代MDR逆轉(zhuǎn)劑的代表，GF120918是吖啶酮酰胺衍生物，不但抑制P-gp泵功能，還能逆轉(zhuǎn)乳腺癌抗藥性蛋白(BCRP)介導(dǎo)的多藥耐藥。xR9576(TaIiquidar)為代表物的第乏代MDR逆轉(zhuǎn)劑是一種新型的鄰胺基苯甲酸的衍生物。是選擇性的P-gp介導(dǎo)MDR逆轉(zhuǎn)劑，其逆轉(zhuǎn)強(qiáng)度強(qiáng)于第一代逆轉(zhuǎn)劑VRP，是目前活性最強(qiáng)的嚙介導(dǎo)MDR逆轉(zhuǎn)劑之一。

由于目前使用的腫瘤MDR逆轉(zhuǎn)化劑大多毒副作用較大，限制了其臨床應(yīng)用，需要開發(fā)大量低毒、高效的逆轉(zhuǎn)化劑。

近年來，基于P—gp的MDR逆轉(zhuǎn)劑結(jié)構(gòu)呈現(xiàn)多樣化，文獻(xiàn)報(bào)道的逆轉(zhuǎn)活性大大提高。Tec)(1而等一在維拉帕米結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上合成的苯烷胺類衍生物1。具有良好的逆轉(zhuǎn)MDR活性。Jacques等合成的黃酮類衍生物2，可以直接抑制Pgp的外排作用，增加阿霉素等藥物在細(xì)胞內(nèi)的蓄。特別是最近由Singh報(bào)道的吖啶酮類似物在抑制P-gp活性、減少抗腫瘤藥物(長春新堿)外排等逆轉(zhuǎn)MDR活性方面的顯著作用，提示出基于吖啶酮母核進(jìn)行MDR逆轉(zhuǎn)劑研究的良好前景。研究表明，吖啶—4-酰胺類似物DACA通過嵌入方式與DNA結(jié)合，能干擾拓?fù)洚悩?gòu)酶活性，并且能夠逆轉(zhuǎn)由p一糖蛋白介導(dǎo)的多藥耐藥，對(duì)多藥耐藥細(xì)胞具有顯著抑制活性。安吖啶(Amscrine)是第—個(gè)具有臨床療效的拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑，對(duì)I型和II型拓?fù)洚悩?gòu)酶均有抑制作用。

基于文獻(xiàn)報(bào)道，提出吖啶酮母核為基礎(chǔ)，設(shè)計(jì)新型吖啶酮類似物，通過研究吖啶酮類似物對(duì)腫瘤細(xì)胞多藥耐藥性的逆轉(zhuǎn)活性，將為開發(fā)基于拓?fù)洚悩?gòu)酶和p_糖蛋白為靶標(biāo)的新型抗腫瘤新藥先導(dǎo)化合物提供一條可行的研究思路。

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