Lasonolide家族是1994年到1997年間美國(guó)科學(xué)家從海綿Forcepia sp.中分離得到的一類二十元多烯大環(huán)內(nèi)酯聚酮天然產(chǎn)物。生物活性測(cè)試表明，lasonolide A具有極強(qiáng)的抗腫瘤活性，對(duì)Burkitt淋巴瘤、前髓癌細(xì)胞、乳腺癌和結(jié)腸癌細(xì)胞的G0期均表現(xiàn)出不同程度的干擾作用。同時(shí)lasonolide A對(duì)癌細(xì)胞的組蛋白磷酸化、脫乙酰化和DNA復(fù)制期間拓?fù)洚悩?gòu)酶II及MPM2的超激活化也表現(xiàn)出顯著的靶向作用。但由于海洋生態(tài)系統(tǒng)脆弱，重新從自然界獲取非常困難，因此該天然產(chǎn)物成為化學(xué)合成和生物合成研究的熱點(diǎn)。自確定化學(xué)結(jié)構(gòu)以來(lái)，共有五個(gè)研究小組完成了該分子的化學(xué)全合成，但大多合成路線效率偏低，難以提供后續(xù)研究所需的樣品及其類似物。

中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所天然產(chǎn)物有機(jī)合成化學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室洪然課題組近期完成了lasonolide A的對(duì)映選擇性全合成（Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 16200–16204; doi: 10.1002/anie.201811093）。他們?cè)谘芯恐星擅畹匕雅饸浠?氧化和酶催化的動(dòng)力學(xué)拆分結(jié)合起來(lái)，提供了全新的合成策略。動(dòng)力學(xué)拆分是經(jīng)典的手性化合物的制備方法，其特點(diǎn)在于通過拆分可同時(shí)獲得R與S構(gòu)型產(chǎn)物，但合成中往往只利用其中的一個(gè)對(duì)映異構(gòu)體，另一個(gè)對(duì)映體的回收利用免不了額外的化學(xué)轉(zhuǎn)化。該課題組設(shè)計(jì)一系列的立體選擇性的硼氫化/氧化的方法，將拆分所得的R與S構(gòu)型產(chǎn)物通過平行的路線分別合成目標(biāo)分子中不同的手性結(jié)構(gòu)片段，然后在全合成的后期重新匯聚到目標(biāo)分子中。該合成策略可以完美地將動(dòng)力學(xué)拆分的手性利用率達(dá)到100%。其中運(yùn)用的酶拆分(EKR)和構(gòu)建多手性中心的四氫吡喃環(huán)的方法均是該團(tuán)隊(duì)先前所發(fā)展的合成方法（Tetrahedron Lett. 2016, 57, 603–606; Angew. Chem., Int. Ed. 2016, 55, 6280–6284），而且研究中利用烷基硼烷作為醇和酸的保護(hù)基也是獨(dú)特新穎的設(shè)計(jì)。該工作以最長(zhǎng)線性15步的化學(xué)反應(yīng)和12%的總收率合成了35.8 毫克的lasonolide A，為后續(xù)化合物的積累和類似物的合成奠定了方法學(xué)的基礎(chǔ)。

上述研究工作得到科技部“重大新藥創(chuàng)制”專項(xiàng)、國(guó)家自然科學(xué)基金委、上海市科委、中科院前沿科學(xué)重點(diǎn)研究項(xiàng)目和中科院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)（B類）的經(jīng)費(fèi)支持。